Clausholm tilhørte i 1300-tallet den danske adelsslægt Panter. Herregården blev belejret og ødelagt i 1359 i forbindelse med stridigheder i de jyske adelsmænds opstand mod Valdemar Atterdag (1320-1375).
I begyndelsen af 1500-tallet var Clausholm ejet af Mogens Gøye, en af landets rigeste og mest indflydelsesrige adelsmænd. Ved hans død i 1544 blev Clausholm delt mellem børnene, Albrecht og Ellen Gøye. Som det ofte skete i 1500-tallet, blev også hovedbygningen delt, således at de flyttede ind med deres familier i hver sin del af bygningen. Det førte til stridigheder, som kulminerede med, at Ellen Gøye opførte en ny bygning så tæt ved broderens del af gården, at vinduerne ikke kunne åbnes.
Efter en kompliceret arvesag overtog Conrad Reventlow (1644-1708) rettighederne til Clausholm ved en højesteretsdom i 1686. Reventlow blev senere storkansler, der var et af hoffets højeste embeder. Han rev de gamle bygninger ned og opførte i stedet en ny hovedbygning, der stod færdig i 1699, og som er et af de bedst bevarede eksempler på herregårde i barokstil fra slutningen af 1600-tallet.
Slottet var indrettet sådan, at storkansleren selv boede i stueetagen, mens etagen ovenover var beregnet til kongeligt besøg. Førstesalen er derfor finere med højere til loftet og mere stuk. Både slot og park er et af de første og mest helstøbte barokanlæg i Danmark.
Conrad Reventlow døde i 1708 og Clausholm blev derefter ejet af enken, Sophie Amalie Hahn.
Parrets datter, Anne Sophie Reventlow, knytter sig til den næste periode af Clausholms liv. Kun 19 år gammel blev hun i 1712 bortført af kong Frederik IV (1671-1733). Kongen giftede sig med Anne Sophie til venstre hånd og udnævnte hende til fyrstinde af Slesvig.
I 1718 købte Frederik IV Clausholm og opførte, i perioden mellem 1722 og 1723, de mindre sidefløje mod syd. Efter dronning Louises død i 1721, giftede Frederik IV sig med Anne Sophie til højre hånd og kronede hende efterfølgende til dronning.
Frederik IV døde i 1730 og Christian VI (1699 - 1746), der ikke var venligt stemt mod sin stedmor, forviste dronning Anne Sophie til Clausholm, hvor hun levede til sin død omgivet af en stor hofstab. Dronningen døde i 1743, hofstaben og hendes ejendele blev spredt, mens Clausholm i 1758 overgik til nordmanden Mathias Vilhelm Huitfeldt.
